Пенелопа Крус Санчес родилась в испанском населённом пункте Алькобендас. Отец Пенелопы — Эдуардо Крус, розничный торговец и автомеханик. Мать — Энкарна Санчес, парикмахерша и импрессарио. Помимо Пенелопы, в семье росли её младшая сестра Моника Крус, также актриса, и младший брат Эдуардо Крус — музыкант и певец. Всё своё детство девочка провела в Алькобендасе.
В юные годы у Крус не было планов стать актрисой, основным её пристрастием были танцы. Она изучала классический балет, и в течение девяти лет посещала занятия в Испанской национальной консерватории. Окончив консерваторию, Крус переехала в США, где четыре года училась танцам в Нью-Йоркской школе Кристины Роты.
В подростковом возрасте Пенелопа заинтересовалась актёрским искусством после просмотра комедии «Свяжи меня!» испанского режиссёра Педро Альмодовара. Будущая актриса начала искать агентов, однако она несколько раз была отвергнута ими, поскольку её считали слишком молодой. В 1989 году Крус улыбнулась удача: в 15 лет она была принята в агентство по поиску талантов

В 1997 году Крус перевоплотилась в поклонницу Джона Леннона в испанской комедии «Опасности любви». Также актриса приняла участие в ещё двух фильмах: как Хелена в фильме «Райский уголок»[7] и проститутка в мелодраме Педро Альмодовара «Живая плоть». За последний Пенелопа была удостоена очередной номинации на Spanish Actors Union Award. 1997 год закончился для Пенелопы Крус работой в мистической драме «Открой глаза». Она сыграла Софию, любовницу главного героя Сесара в исполнении Эдуардо Норьеги. Критики отозвались о фильме в целом доброжетально[16], однако отклика у зрителя он не нашёл[17].
В следующем году Крус появилась в своём первом американском фильме-вестерне Билли Крудапа «Страна холмов и долин»[7]. Позже актриса признавалась, что в процессе съёмок она испытывала трудности при общении с актёрами, говорящими на английском языке[7]. Фильм оказался неудачным и с точки зрения критиков[18], и в плане кассовых сборов[19]. Кевин Лалли в своей рецензии на фильм прокомментировал в журнале Film Journal International: «В таком нелепом актёрском составе испанская актриса Пенелопа Крус […] гораздо более привлекательна в роли Джозефы, чем в своих предыдущих ролях»[20]. Несмотря на провал киноленты, Пенелопа была номинирована на премию «ALMA» в категории «Лучшая женская роль».

Пенелопа Крус на Каннском кинофестивале в 2003 году
Следующей работой актрисы стал проект Фернандо Труэбы «Девушка твоей мечты», где Крус исполнила роль певицы Макарены Гранады. Актёрская игра Пенелопы была одобрена многими кинокритиками: Джонатан Холлолэнд в журнале Variety писал: «Если по-прежнему необходимо подтверждение, что Крус — сначала актриса, и только затем — красавица, то вот оно». Рецензия, оставленная на сайте Film4, комментировала: «Крус неизбежно сосредотачивает на себе внимание в фильме», а также отмечала, что фильм «великолепен». Участие Пенелопы в кинокартине принесло ей победы на церемониях «Гойя» и Spanish Actors Union Award, а также номинацию на Премию Европейской киноакадемии.
В 1999 году Пенелопа Крус вновь сотрудничала с кинорежиссёром Педро Альмодоваром, работая вместе с ним над фильмом «Всё о моей матери». Через год она получила свою первую главную роль в комедии «Женщина сверху», где актриса сыграла шеф-повара Изабеллу, с детства страдающей морской болезнью. Лиза Нессельсон в журнале Variety положительно оценила игру Пенелопы и её партнёра по съёмочной площадке Гарольда Перрино, добавив, что актриса «обладает очаровательным акцентом» Кинокритик Джейн Кроутер заявила, что «Крус великолепна, легкомысленна и невинна» В этом же году Крус и Мэтт Деймон в вестерне Билли Боба Торнтона «Неукротимые сердца» исполнили роли любовников Алехандры и Джона. Сьюзан Старк в Dertoit News отметила, что Торнтон смог добиться от Деймона, Генри Томаса и Крус «весьма впечатляющей игры». Тем не менее, Боб Лонджиго проявил меньше энтузиазма к работе Крус и Дэймона, сказав, что «их влечение друг к другу вряд ли бы нагрело банку бобов»

После выхода на широкие экраны комедийного боевика «Бандитки», где Крус снималась вместе с Сальмой Хайек, актриса приняла участие в съёмках фильма Педро Альмодовара «Возвращение». Крус была первой уведомлена о получении главной роли[35]. Чтобы вжиться в роль, Пенелопа смотрела итальянские фильмы 1950-х годов с участием таких легендарных актрис, как Софи Лорен и Клаудия Кардинале[36]. Образ Раймунды, старшей из детей, оставшихся без матери, сильной и решительной женщины, была с восторгом встречена критиками. Карина Чокано в газете The Los Angeles Times писала: «Крус, которая отметила, что в Голливуде ей редко разрешают быть чем-то больше, чем просто симпатичной, внушает уважение своей удивительной решительностью и силой характера»[37]. Сама Пенелопа Крус заявила, что «Раймунда — это лучший подарок, который актриса может получить»[38]. Роль принесла Пенелопе номинации на «Оскар», «Золотой глобус», Премию Гильдии киноактёров США и BAFTA, однако все премии она проиграла Хелен Миррен, получившей статуэтки за фильм «Королева». У себя на родине Крус была удостоена премии «Гойя» в категории «Лучшая женская роль».
В 2008 году Крус снялась в трёх фильмах: «Элегия», «Манолете» и «Вики Кристина Барселона». За участие в «Барселоне», где Пенелопа сыграла психически неуравновешенную женщину Марию Елену, актриса получила множество кинонаград, среди которых были BAFTA и «Гойя». А уже в феврале 2009 года на церемонии вручения премии «Оскар» она получила заветную статуэтку, став при этом первой испанской актрисой, получившей награду[39].
Через год Пенелопа появилась в музыкальном фильме Роба Маршалла «Девять» в роли Карлы Альбаназе, любовницы главного героя. Журнал Variety писал, что Крус пробовалась на роль главной героини Клаудии, которая в итоге досталась Николь Кидман[40]. Сама Крус рассказывала, что для исполнения номера на сцене в одном из эпизодов фильма она три месяца разучивала танец[39]. Образ Карлы вновь принёс Пенелопе номинации на премии «Оскар» и «Золотой глобус», в которых, однако, победила киноактриса Мо'Ник.
В 2010 году Крус практически не появлялась на экранах: она заявила о себе только в эпизодической роли киноэкранизации телесериала «Секс в большом городе 2»[41][42]. Однако уже через год она приняла участие в съёмках своего самого крупного голливудского приключенческого фильма «Пираты Карибского моря: На странных берегах», где она вновь сотрудничала с режиссёром Робом Маршаллом. На вопрос Маршаллу, почему Крус являлась единственной кандидатурой на роль, он ответил: «Она подходит под описание как актриса, которая может встать к Джонни лицом к лицу и быть ему достойным соперником. <…> Она может быть и смешной, и умной, и шикарной, и хитрой, и красивой»[43]. Для роли Анжелики, любовницы Джека Воробья, актриса два месяца обучалась фехтованию[44]. Также примечателен тот факт, что во время создания фильма Пенелопа была беременна, и в некоторых дублях её заменяла младшая сестра Моника[45].
1 апреля 2011 года за свой вклад в развитие киноиндустрии Пенелопа была удостоена Звезды на Голливудской Аллее Славы. Номер звезды — 2436[46].
В 2012 году актриса была занята в двух проектах: комедии Вуди Аллена «Римские приключения», где она перевоплотилась в проститутку Анну[47], и съёмкой в итальянском фильме «Рождённый дважды»[48]. В этом же году Пенелопа Крус согласилась сниматься в предстоящем триллере «Адвокат», где она исполнит роль второго плана[49][50]. С июля 2012 года в Лондоне проходят съёмки фильма[51]. Партнёрами Крус по съёмочной площадке выступят Майкл Фассбендер, Камерон Диас, Брэд Питт и её собственный муж Хавьер Бардем.

Благотворительность
Пенелопа Круc также активно занимается благотворительностью. В 1997 году актриса два месяца была волонтёром в Уганде. Через год она работала в Калькутте в детском доме матери Терезы[59]. Свой первый гонорар она до последнего цента отдала в благотворительный фонд матери Терезы[55][59].
В 2002 году Пенелопа стала главой одного из американских филиалов организации Sabera Foundation, занимающейся благотворительностью и предоставляющей женщинам и детям Калькутты лекарства, обеспечивающие их образование и работу. Крус работает в этой организации с 1999 года — фактически с момента основания компании испанским музыкантом Начо Кано.
Также Крус активно участвует в борьбе со СПИДом. В 2009 году Пенелопа Крус присоединилась к Педро Альмодовару и к фронтмену группы U2 Боно, чтобы провести благотворительное мероприятие в пользу Глобального Фонда, который собирает средства для исследований в области борьбы со СПИДом. 1 декабря 2010 года она участвовала в освещении красными огнями небоскрёба Эмпайр-стейт-билдинг во Всемирный день борьбы со СПИДом.
Пенелопа также привлекает внимание общественности к проблеме нехватки доноров костного мозга. В 2008 году в Великобритании проводилась кампания по поддержке больных лейкемией. Пенелопа призналась, что она и не подозревала о существовании двух процедур сбора костного мозга, одна из которых оказалась очень простой и совершенно безболезненной. В одном интервью она сказала: «Я даже не ожидала, что второй способ настолько прост. Он позволит спасти жизнь многим людям».
В 2010 году Крус, Скарлетт Йоханссон, Джулия Робертс и Деми Мур собрали $330 000 для помощи пострадавшим от произошедшего в Гаити землетрясения. Пенелопа и её муж Хавьер Бардем приняли участие в благотворительном вечере, устроенном организацией Chopard.