В Филадельфии он познакомился с музыкантом Джеффом Таунсом, а вскоре вместе с ним получил широкую известность в конце 1980-х как участник хип-хоп-дуэта DJ Jazzy Jeff & the Fresh Prince, который стал первым обладателем «Грэмми» за лучшее исполнение рэпа. С 1990 года исполнял главную роль в популярном телесериале «Принц из Беверли-Хиллз». В эти ранние годы Уилл использовал сценический псевдоним Принц (из телесериала «Принц из Беверли-Хиллз»), где он играл главную роль. Сериал имел огромный успех на протяжении шести лет (1990—1996).
В середине 1990-х карьера Уилла Смита как кумира подростковой публики изживала себя, однако актёр смог вернуть популярность, сыграв главную роль в боевике «Плохие парни» (1995). Бюджет картины составил всего лишь 23 миллиона долларов, однако именно этот фильм вернул былую известность Уиллу Смиту и его партнеру Мартину Лоуренсу. Чуть позже Orange News признал Уилла Смита и Мартина Лоуренса лучшей экранной парой полицейских. За этим последовали блокбастеры «День независимости» (1996), и «Люди в чёрном» (1997), музыкальная тема к которому в его исполнении возглавила британские чарты. В 1998 году на экраны вышел ещё один боевик с участием Уилла Смита «Враг государства». В начале этого же года его композиция «Gettin' Jiggy wit It (англ.)» (основанная на диско-хите Sister Sledge «He’s the Greatest Dancer») возглавила самый престижный хит-парад мира — Billboard Hot 100.
Уилл Смит отказался от главной роли в «Матрице», чтобы принять участие в ковбойской комедии «Дикий, дикий Вест». Фильм с треском провалился, однако звуковая дорожка к нему вновь возглавила американские чарты. В начале 2000-х Смит сосредоточился на более серьёзных киноработах. За роль Мохаммеда Али в одноимённом байопике 2001 года был номинирован на «Оскар»; вторая его номинация на эту премию была в 2006 году. В 2002—2003 снялся в сиквелах «Люди в чёрном 2» и «Плохие парни 2». В следующем году Уилл появился в образе полицейского в фильме «Я, робот». Также он озвучивал рыбку Оскара в мультфильме «Подводная братва». А в 2005 на экраны вышла комедия «Правила съёма: Метод Хитча», повествующая о хитром и ловком докторе-свате, который может заставить любую женщину в тебя влюбиться. Вместе со своим сыном Джейденом снимался в драме «В погоне за счастьем», основанной на мемуарах.
В мае 2012 года на экраны вышел триквел «Люди в чёрном 3».
В 2013 году вышел новый фильм М. Найта Шьямалана «После нашей эры», где главные роли вновь достались Уиллу Смиту и его сыну Джейдену.
К началу второго десятилетия XXI века Уилл Смит продолжает оставаться одним из самых востребованных голливудских актёров.

Награды
1997 Премия канала MTV — лучший поцелуй (за фильм «День независимости»)
1998 Премия канала MTV — лучшая драка (за фильм «Люди в чёрном»)
1998 Премия канала MTV — лучшая песня (за фильм «Люди в чёрном»)
2000 Премия «Золотая малина» — худшая песня (за фильм «Дикий, дикий Вест»)
2000 Премия «Золотая малина» — худшая экранная пара (за фильм «Дикий, дикий Вест»)
2002 Премия канала MTV — лучшая мужская роль (за фильм «Али»)
Номинации
1993, 1994 Премия Золотой Глобус — лучшая мужская роль на ТВ (комедия или мюзикл) (за фильм «Принц из Беверли-Хиллз»)
1996 Премия канала MTV — лучший экранный дуэт (за фильм «Плохие парни»)
1997 Премия канала MTV — лучшая мужская роль (за фильм «День независимости»)
1998 Премия канала MTV — лучший экранный дуэт (за фильм «Люди в чёрном»)
1998 Премия канала MTV — лучшая комедийная роль (за фильм «Люди в чёрном»)
1999 Премия канала MTV — лучшая мужская роль (за фильм «Враг государства»)
2002 Премия Золотой Глобус — лучшая мужская роль (драма) (за фильм «Али»)
2002 Премия Оскар — лучшая мужская роль (за фильм «Али»)
2004 Премия канала MTV — лучшая экранная команда (за фильм «Плохие парни 2»)
2005 Премия канала MTV — лучшая комедийная роль (за фильм «Правила съёма: Метод Хитча»)
2005 Премия канала MTV — лучшая мужская роль (за фильм «Правила съёма: Метод Хитча»)
2007 Премия канала MTV — лучший актёр или актриса (за фильм «В погоне за счастьем»)
2007 Премия Золотой глобус — лучшая мужская роль (драма) (за фильм «В погоне за счастьем»)
2007 Премия Оскар — лучший актёр (за фильм «В погоне за счастьем»)